หอแต๋วแตก แหกนะคะ เล่าถึงการกลับมารวมตัวกันอีกครั้งของเหล่าซือเจ๊ตัวกลั่น ไม่ว่าจะเป็น เจ๊แต๋ว เจ๊มดดำ และ ผีสาวสุดเซ็กซี่อย่าง แพนเค้ก แม้จะไม่ครบถ้วนกันทุกนาง แต่ก็มีอีกหลายคนที่จะมาช่วยเสริมความฮาให้กับภาคนี้ ความวุ่นวายเริ่มต้นขึ้นเมื่อ “เจ๊แต๋ว” (จาตุรงค์), “เจ๊มดดำ” (เอกชัย), “แพนเค้ก” (โก๊ะตี๋) และ “อาโคย” (กัส) มีโอกาสกลับมาเป็น ครู ให้กับสถาบันเก่าของตนเองโดยการชักชวนของ “พุตซ้อน” (อิ๋ว) แต่ดูเหมือนว่าการเดินทางกลับมาครั้งนี้ทำให้เจ๊แต๋ว ได้พบกับเรื่องราวที่ยังคงเป็นปมค้างคาใจในอดีตที่ผ่านมาและอาจจะเกี่ยวพันถึงการที่วิญญาณของ “ซ่อนกลิ่น” (กรกมล) ออกมาอาละวาดอีกครั้งโดยมี “อัค” (โตส) นักเรียนหนุ่มรูปหล่อมาดเข้มที่ดูเหมือนว่าจะสื่อสารกับดวงวิญญาณดวงนี้ได้

นอกจากเรื่องวุ่นวายชวนสยองแล้วก็ดูเหมือนว่าโรงเรียนแห่งนี้ยังต้องเผชิญปัญหาอีกด้าน นั่นคือการที่ อุษาสวรรค์ (ตุ๊กกี้) พยายามที่จะแย่งเอาสถานที่แห่งนี้มาเป็นของตนเอง ไม่ว่าจะด้วยกลวิธีใดก็ตาม งานนี้ดูเหมือนว่านอกจากเหล่า เจ๊คนสวย จะต้องรบกับผีแล้ว ยังจะต้องมารบกับคนชั่วเพื่อช่วยเหลือโรงเรียนอีกด้วย สุดท้ายคนหรือผีที่จะรับมือต่อกรได้ลำบากที่สุด เราคงต้องมาตามเป็นกำลังใจให้กับเจ๊ๆ ของเรากัน